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[size=24]小儿腹泻贴治疗儿童腹泻腹痛的研究[/size]

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禹玉洪
(中国亚宝药业集团股份有限公司)
1 立题依据
婴幼儿腹泻病(感染性、非感染性)一年四季都可能发生,夏秋季高发期。全国5 岁以下儿童腹泻发
病率为5.4%,全国每年的腹泻病患者约有8.36 亿人次。全世界每年死于腹泻的儿童高达500 万~1800 万。
治疗原则:预防脱水、治疗脱水;继续进食、合理用药。小儿腹泻贴是中药脐贴(神厥穴)给药的代表性
产品。内病外治的原理:如清朝外治名家吴师机《理瀹骈文》所说,病在外者贴敷局部,病在内者贴敷要
穴。传统中医理论中中医脐疗有2000 多年的历史。经络学说中的神阙穴被认为是小儿外病内治用药最理
想的穴位(部位)及药物成分非常易于吸收的穴位(部位)。现代医学理论认为药物有效成份(尤其是挥
发性成份)通过皮肤以渗透等途径进入体内,调整机体组织器官的功能,或作用于病原体,达到治疗疾病
的目的。
小儿腹泻贴主要成分为丁香、肉桂、荜茇;适应症为温中健脾,散寒止泻。用于小儿脾胃虚寒性腹泻
轻症,症见腹痛、便溏、纳差、神疲。用法用量:贴于脐部(神厥穴),每次1 贴。新药证书国药准字Z20000012;
国家药品标准WS-569(Z-65)-99;亚宝药业集团1992 年研发成功,1994 年获得国家专利(“防治婴幼儿
腹泻、厌食症-贴膏及其制备方法”,专利号:ZL93104666.1)。小儿腹泻贴是针对儿童常见病,高发病腹泻、
腹痛的预防和治疗用药,儿科领域第一个获得国药准字的新型贴剂。
小儿腹泻贴治疗婴幼儿腹泻病的特点:剂型好,透脐吸收快,作用迅速,疗效显著;外用穴贴,使用
简单、方便;无毒副作用,天然中药成份外用贴剂,儿童用药更安全;标本同治,泻则治病,泻止固本强
健脾胃;储存方便,随取随用。
2 处方与功能主治
处方:丁香、肉桂、荜茇,用于小儿脾胃虚寒性腹泻轻症,症见:腹痛、便溏、纳差、神疲。
丁香:挥发油或丁香酚,丁香提取液代表性成分水提物、醇浸出物、提取物。功效为温中降逆,散寒
止痛,温肾助阳。化学成分含挥发油9%~14%,丁香酚含量80%。药理作用为抗病毒抗菌、消炎、抗腹泻、
镇痛镇痛。
肉桂:挥发油代表性成分肉桂醛,肉桂水提物代表性成分是桂皮苷、肉桂苷。功效为补火助阳,散寒
止痛,温经通脉。化学成分含挥发油1%~2%,肉桂醛含量75%~85%。药理作用为抗病毒抗菌、消炎、抗
腹泻、抗溃疡。
荜茇:挥发油,荜茇提取物,代表成分水提物、醇提取物,胡椒碱。功效为温中降逆,散寒止痛,温
肾助阳。化学成分含挥发油0.25%,生物碱(胡椒碱>2.5%)。药理作用为抗病毒、抗菌消炎、抗腹泻、镇
痛镇痛。
3 生产工艺研究
第九届世界中医药大会
The 9th World Congress of Chinese Medicine
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中 药 研 究
Study on traditional Chinese medicinals
混合-成型-包装一体机调试完毕(德国瀚辉公司)
3.1 依据新老工艺进行了工艺对比研究
提取方法
投料量
(kg)
油状提取物干浸膏
肉桂醛
转移率
(%)
丁香酚
转移率
(%)
胡椒碱
转移率
(%)
体积
(ml

收率
(%)
质量
(kg)
收率
(%)
SFE-CO2萃取法
肉桂:
丁香:
荜茇:
2210 5.50 3.31 8.23 77.86 91.05 81.27
水蒸汽提取法1010 2.51 4.68 11.65 48.78 45.80 26.83
二者比例
(%) — 2.19 2.19 0.71 0.71 1.60 1.99 3.03
3.2 亚宝药业集团建立了SFE-CO2 生产系统。公司与中国科学院山西煤碳化学研究所合作,设计建造
了2 套300L 规模的SFE-CO2 设备系统。
3.3 药液干燥由高温常压干燥改为微波真空干燥
3.4 贴剂的生产由接近手工作坊式改为全自动生产线
3.5 新生产工艺和设备应用更环保更经济
4 质量的研究
从小儿腹泻贴的药物性状、含量、鉴别、检查四个方面把好质量关。
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•35 2•
中 药 研 究
Study on traditional Chinese medicinals
5 体外透皮吸收试验
中医认为,肚脐(神阙穴)是经络系统中“任脉”的一个重要穴位。现代解剖学认为 ,脐下腹膜分布着
丰富的静脉网和皮下动脉分支,药物最易穿透、弥散和吸收。药代动力学证明,脐部给药比其它外用途径
给方式更易于药物吸收,美国Y. W.chien 的研究表明,药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1~6
倍。减少药物给肝脏带来的损害。是人体给药尤其是儿童给药的最佳方式之一。
色谱条件:丁香酚、桂皮酸:C18,流动相:乙腈:0.1%磷酸溶液(20:80),波长:280nm;胡椒碱:
C18,流动相:乙腈:0.1%磷酸溶液(30:70),波长:235nm。
TP3A 型扩散仪(Franz 扩散池)法测定丁香酚、肉桂醛及胡椒碱的累积透皮量
-100.00
100.00
300.00
500.00
700.00
900.00
1100.00
1300.00
1h 2h 4h 8h 18h 20h 24h
t
Q
丁香酚
桂皮醛
胡椒碱
第九届世界中医药大会
The 9th World Congress of Chinese Medicine
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中 药 研 究
Study on traditional Chinese medicinals
0.00
200.00
400.00
600.00
800.00
1000.00
1200.00
0 5 10 15 20 25
t(h)
Q(ug/cm2)
丁香酚
肉桂醛
胡椒碱
线性 (丁香酚)
线性 (胡椒碱)
线性 (肉桂醛)
结论:三种成分丁香酚、肉桂醛、胡椒碱在24 小时内均能透过裸鼠皮。其中胡椒碱的透皮时滞最长3
小时;丁香酚、肉桂醛几乎近于零时释放,时滞很短。丁香酚的单位面积累积透皮量(Q)及药物稳态透皮速
率(Js)最大,肉桂醛次之,胡椒碱最小。丁香酚、肉桂醛为速效成分。
6 组织分布与药代动力学试验
丁香酚、肉桂醛及胡椒碱透皮吸收入血后分布于心、肝、肾、小肠、腹部脂肪及腹部皮肤,皮肤有储
库作用,药物由皮肤向其他组织转移保证贴剂的持续给药,具有长效缓释作用。丁香酚、桂皮酸及胡椒碱
可经穴位吸收入血,再通过肠肝循环进入小肠,起到抑菌杀菌作用,发挥“外药内治”作用。
丁香酚在不同组织中的分布 胡椒碱在不同组织中的分布
肉桂醛在不同组织中的分布
采用Wistar 大鼠腹部脱毛后,贴敷丁桂儿脐贴,给药后不同时间取血,使用高效液相色谱仪检测血浆
中丁香酚等成分血药浓度,用计算机软件(DAS2.0)拟合数据并计算药动学参数。
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•35 4•
中 药 研 究
Study on traditional Chinese medicinals
标准曲线
y = 0.1923x - 0.0134
R2 = 0.9993
y = 0.0934x + 0.0472
R2 = 0.9998
y = 0.01x + 0.0154
R2 = 0.9998
y = 0.0012x + 0.0011
R2 = 0.9991
-1.0
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
0.0 50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0
浓度(ug/ml)
峰面积比值
马尿酸
桂皮酸
丁香酚
胡椒碱
线性 (胡椒碱)
线性 (桂皮酸)
线性 (丁香酚)
线性 (马尿酸)
桂皮酸平均C-t曲线
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
3.00
3.50
4.00
0 5 10 15 20 25 30 35
时间(h)
浓度( m g / L )
马尿酸平均C-t曲线
0.00
2.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
14.00
16.00
18.00
0 5 10 15 20 25 30
时间(h)
浓度( m g / L )
丁香酚平均C-t曲线
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 5 10 15 20 25 30 35
时间(h)
浓度( m g / L )
Tmax/h t1/2z/h Cmax/mg/L AUC(0-t)/mg/L•h
丁香酚1.05 8.32 2.68 44.61
桂皮酸3.33 4.17 3.09 56.29
马尿酸1.12 6.72 10.25 50.7
提示:丁香酚:吸收快,代谢慢;桂皮酸:吸收慢,代谢快。
7 人体试贴试验
预试试验采用剩余量测定:人体贴敷透过率预试试验。结果表明:三种成分肉桂醛、丁香酚、胡椒碱
均能透过皮肤,以肉桂醛透过率最高,因三种成分为挥发性成分,可能也有部分挥散到空气中,因此,进
一步测定血液中的三种成分的浓度以及组织分布,阐明药物代谢动力学机理。
指标成分
样品中含量
(%)
脐部贴敷样
品含量(%)
透过皮肤率
(%)
肉桂醛0.62 0.21 65.1
丁香酚4.59 3.16 27.9
胡椒碱0.34 0.25 24.7
8 药理毒理
1)抗菌抗病毒作用:治疗感染性腹痛腹泻的作用机理。2)抗溃疡作用:抑制胃肠道溃疡引起的腹泻
腹痛的作用机理之一。3)抗炎镇痛作用:炎症引起发热或疼痛的可能作用机理。4)解热作用:可抑制感
染性或非感染性腹痛腹泻的发热烦躁。5)镇静抗惊厥作用。6)杀虫作用。
9 临床试验
第九届世界中医药大会
The 9th World Congress of Chinese Medicine
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中 药 研 究
Study on traditional Chinese medicinals
健脾温中,散寒止泻,标本同治,泻则治病,泻止固本。在山西省中医药研究院附属医院开展婴幼儿
轮状病毒肠炎腹泻的研究,设对照组:口服补液,抗病毒药常规治疗(40 例);治疗组:佐以丁桂儿脐贴
贴敷72h(1 次1 贴,连用3d,50 例)。
显效率
总有效率
对照组
治疗组
66.0%
98.0%
35.0%
62.5%
0%
20%
40%
60%
80%
100% 对照组
治疗组
小儿腹泻贴“神厥穴”贴敷给药内病外治科学内涵探讨:神厥穴贴敷给药是科学的(中医经络学说+解
剖生理学);神厥穴贴敷给药非常适合儿童用药;解剖结构决定:“神阙穴”药物透脐吸收快,循经直达病所,
作用迅速,疗效显著;皮肤具有储库作用,有长效缓释效应;不同类型物质的生物利用度差异大;挥发性
小分子的吸收速率明显快于其他物质;亲脂性小分子物质的生物利用度显著高于亲水性大分子物质;部分
成分可通过肠肝循环进入消化道,发挥类似于口服用药的药理作用。
10 市场营销
小儿腹泻贴年国内市场需求量在5 亿贴以上,市场容量在80 亿元人民币,与丁桂儿脐贴一道占据外
用贴剂市场60%。

查阅用户资料 http://dabaoguoyi.5luntan.com

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